Danske studier om GLP-1-RA og NAION når forskellige konklusioner

En ny sikkerhedsanalyse med knap 97.000 patienter finder ingen øget risiko for den alvorlige øjensygdom non-arteritisk anterior iskæmisk opticusneuropati (NAION) ved behandling med GLP-1-receptoragonister (GLP-1-RA), mens et mindre registerstudie peger på, at der er en øget forekomst. Oftalmologisk professor Michael Larsen har et bud på, hvorfor de to studier, når frem til modstridende konklusioner.

Det er allerede to år siden, at et studie om en mulig sammenhæng mellem GLP-1-RA og NAION vakte opsigt i brede dagblade som Politiken. Siden er den mulige association blevet afsøgt i talrige forskellige videnskabelige arbejder, og nye studier lander endnu.

En dansk sikkerhedsanalyse udgivet i British Journal of Ophtalmology, har forsøgt at samle tilgængelig viden på højest mulige evidensniveau. Data herfra understøtter ikke en sammenhæng mellem NAION og behandling med GLP-1-RA-præparaterne liraglutid og semaglutid, skriver studiets sidsteforfatter, professor, overlæge Michael Larsen fra Afdeling for Øjensygdomme, på sin LinkedIn-profil.

Et andet aktuelt retrospektivt registerstudie fra Danmark, udgivet i Acta Ophthalmologica i maj i år, når imidlertid frem til en anden konklusion. Her konkluderer forfatterne, at brug af GLP-1-RA’er som semaglutid eller liraglutid er associeret med højere forekomst af NAION hos mennesker med type 2-diabetes. Associationen er stærkest 6-18 måneder efter kumulativ eksponering.

GLP-1-RA til de mest udsatte patienter

Professor Michael Larsen fra Rigshospitalet giver på LinkedIn sit bud på, hvorfor et registerstudie som det danske når frem til anderledes konklusioner end det store metastudie udført af Novo Nordisk.  

”En almindelig begrænsning ved denne type registerstudier er, at de er gode til at registrere kategoriske variabler såsom diagnoser, recepter og sundhedsydelser, men har en tendens til at udelade variabler, som giver oplysninger om sygdommes sværhedsgrad, såsom blodsukkerkoncentrationer, BMI og niveauer for det arterielle blodtryk.”

De nyeste og dyreste lægemidler til patienter med højere blodsukkerniveauer og højere BMI vil typisk være præferencen hos mange læger. Det kan være forklaringen på, at man finder en overhyppighed af NAION hos patienter behandlet med semaglutid eller liraglutid i forhold til patienter, som ikke er blevet behandlet med denne type medicin, vurderer Michael Larsen.

Metaanalysen, som professoren har bidraget til, medtog randomiserede kontrollerede kliniske fase II- og III-studier, der omhandlede semaglutid og liraglutid og inkluderede knap 97.000 patienter. Forskerne fandt otte patienter, der fik NAION, heraf var fem af patienterne i studiernes placebo-arme. Alle bekræftede tilfælde havde mindst én kendt risikofaktor for NAION, herunder høj alder, overvægt, rygning, dyslipidæmi eller hypertension.

Studiet er lavet i samarbejde med Novo Nordisk, som markedsfører blandt andet GLP-1-RA’en Ozempic (semaglutid).  Også forskere fra Novo Nordisk har udtalt sig til pressen om studiet.

”Noget af det, man jo er bekymret for, er, om der er en association eller en kausalitet. Og med de data, der er på 200.000 patient-år, var det rigtig rart for mig at se, at der ikke var en ubalance. Jeg ser ikke en oplagt kausalitet i vores datasæt,” har studiets førsteforfatter, senior medical officer Tina Vilsbøll fra Novo Nordisk udtalt til Dagens Medicin.

Indberetninger fortsætter

Lægemiddelstyrelsen har siden slutningen af juni registreret i alt 77 indberetninger, hvor NAION er angivet som formodet bivirkning til et lægemiddel, der indeholder semaglutid. Siden oktober 2025, hvor man sidst lavede en offentlig opdatering, er der indkommet 26 nye sager fra borgere, læger og Patienterstatningen, oplyser Lægemiddelstyrelsen til Oftalmologisk Tidsskrift.

Tina Vilsbøll understreger over for Dagens Medicin, at spørgsmålet om NAION ikke er endeligt afgjort med det nye studie.

”Det her stopper jo ikke her. Der bliver ved med at blive kigget på det her af alle mulige, men naturligvis også i Novo Nordisk,” siger den tidligere overlæge fra Steno Diabetes Center Copenhagen.

Forfatterne bag studiet påpeger i deres forskningsartikel, at NAION er en meget sjælden hændelse, og antallet af tilfælde var lavt, hvilket begrænser den statistiske styrke til at påvise små risikoforskelle. 

De to studier

Den poolede sikkerhedsanalyse omfattede afsluttede fase II-, III- og IV-randomiserede, placebokontrollerede studier med liraglutid og semaglutid omfattende personer med type 2-diabetes og/eller overvægt eller svær overvægt. I alt 96.829 deltagere indgik: 64.917 behandlet med GLP-1-receptoragonist og 31.912 behandlet med placebo. Der blev identificeret otte bekræftede tilfælde af NAION. Incidensen var cirka 3 tilfælde pr. 100.000 personår i GLP-1RA-gruppen mod cirka 6 tilfælde pr. 100.000 personår i placebogruppen.

Det danske registerbaserede case–control-studie medtager data fra 1996 til 2023 og omfattede 201.776 voksne med type 2-diabetes behandlet med metformin, som påbegyndte andenlinje-glukosesænkende behandling.123 patienter med NAION blev matchet med 4.920 kontrolpersoner. Tidligere eller aktuel brug af GLP-1-RA var forbundet med en højere forekomst af NAION end behandling med andre lægemidler (HR = 2,13; 95 % CI 1,43–3,18).

Aktuel brug var forbundet med en øget forekomst (HR = 2,28; 95 % CI 1,49–3,48), mens estimatet for nylig brug var mere usikkert (HR = 1,69; 95 % CI 0,88–3,25).

GLP-1-receptoragonister var anvendt af 51,2 procent af NAION-patienterne mod 34,3 procent af kontrolpersonerne.

 Tidligere eller aktuel brug af GLP-1-receptoragonister var associeret med en højere rate af NAION sammenlignet med andre andenlinjebehandlinger (HR 2,13; 95 % KI 1,43–3,18). Aktuel behandling (0–90 dage siden seneste eksponering) var associeret med øget NAION-rate (HR 2,28; 95 % KI 1,49–3,48). Resultaterne var konsistente efter justering for HbA1c.